استاتین های انتخابی ممکن است ورود سلولی SARS-CoV-2 را کاهش داده و عفونت را مهار کنند

16 ژوئیه 2020- برای سندرم حاد تنفسی کروناویروس 2، که باعث همه گیری COVID-19 شده است، هنوز یک واکسن یا داروی ضد ویروس کشف نشده است. با این وجود چندین عامل خطر برای آن شناسایی شده است که یکی از آنها چاقی است. استاتین ها نوعی دارو هستند که اغلب برای کنترل سطح کلسترول بالا در چاقی مورد استفاده قرار می گیرند. اکنون، یک مطالعه ی منتشر شده بر روی سرور medRxiv  ، در ژوئیه ی 2020 نشان می دهد که استاتین ها خطر ابتلا به COVID-19 را تشدید نمی کنند و ممکن است در بعضی موارد اثر مفید کمی داشته باشند.

استاتین ها چه داروهایی هستند؟

استاتین ها معمولاً برای کاهش سطح کلسترول و التهاب در افراد مبتلا به کلسترول بالا، دیابت نوع 2 و بیماری های قلبی عروقی از جمله بیماری ایسکمیک قلب و سکته مغزی تجویز می شوند. این داروها، تعداد نسخه های حیرت انگیزی را برای 26٪ از آمریکایی های بالای 40 سال و تا 40٪ از تمام بیماران دیابت نوع 2 در آلمان، شامل می شوند. بنابراین، بخش قابل توجهی از افراد مسن از این داروها استفاده می کنند.

این گروه جمعیتی در معرض خطر ویژه ای برای ابتلا به SARS-CoV-2 و بروز بیماری شدید به دنبال قرار گرفتن در معرض این ویروس هستند. یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر نشان داد که وضعیت بیماران مبتلا بهCOVID-19 ، که تحت درمان با استاتین ها قرار دارند از نظر بالینی بهتر از سایرین هستند.

استاتین ها با مهار فعالیت آنزیم HMG-CoA ، که یک آنزیم مهم در مسیر بیوسنتز کلسترول می باشد، کار می کنند. کرونا ویروس ها به شدت به غشای دست نخورده ی خود وابسته هستند، با میکرودومین های کلسترول سنگین، برای اتصال موثر به گیرنده ی سلول میزبان که همان آنزیم 2 مبدل آنژیوتانسین (ACE2)  است.

کرونا ویروس 2 نیز از همین گیرنده استفاده می کند، که منجر به کنجکاوی دانشمندان در مورد تأثیر احتمالی این داروها بر ورود ویروس به سلول شد. مطالعه ی حاضر با هدف بررسی تأثیر استاتین ها در نتایج COVID-19، و همچنین تعیین تأثیر آنها بر ورود و تکثیر ویروس انجام گردید. محققان در اینجا با استفاده از کشت سلولی و ویروس استوماتیت وزیکولار سودوتایپ (VSV) ، که پروتئین اسپایک CoV-2 ، را بیان می کند، استفاده نمودند تا چگونگی تفاوت قدرت آلوده کنندگی ویروس را پس از قرار گرفتن در معرض استاتین ها بررسی کنند.

کاهش ورود آلفا کروناویروس

آنها دریافتند که قدرت عفونت زایی alphacoronavirus 229E (با بیماری زایی کم) پس از قرار گرفتن در معرض استاتین با غلظت 5 میکرومولار کاهش متوسطی را نشان می دهد. بیشترین تأثیر مربوط به فلوواستاتین(Fluvastatin) بود. این دارو توانست عفونت را بصورت وابسته به دوز کاهش دهد و IC50  آن برابر با 9.8 میکرومولار بود. در تمام دوزهای آزمایش شده، فلوواستاتین هیچ گونه شواهدی از سمیت سلولی ایجاد نکرد، و 80٪ از سلولها یا بیشتر زنده ماندند.

هنگامی که فلووستاتین با غلظت 10 میکرومولار از قبل از مواجه با ویروس به سلولها در محیط کشت داده شد، ورود ویروس به سلولها پنج برابر کاهش یافت، اما تعداد ذرات ویروسی که نمی توانستند به ACE2  متصل شوند، تغییری نکرد. داروهای متداول تر مانند سیمواستاتین، آتورواستاتین، لوواستاتین ، پرواستاتین و روزوواستاتین نیز باعث کاهش جزئی اما معنی دار در 229E assay ، شدند.

کاهش ورود بتا کروناویروس

با این حال کلروکین، از عفونت ناشی از  SARS-CoV-2 اما نه SARS-CoV ، به طور موثر جلوگیری کرد، زیرا دومی بیشتر از آنکه شکافت پروتئین اسپایک را در آندوزومها انجام دهد، در غشای پلاسمایی انجام می دهد. هنگامی که سیکلودکسترین برای کاهش سطح کلسترول اضافه شد، ورود هر دویSARS-CoV  و SARS-CoV-2  کاهش یافت اما ورود سودو ذراتVSV، کاهش نیافت. این نتیجه، یک توضیح احتمالی برای مکانیسم عملکرد استاتین ها در ورود ویروس به سلول های اپیتلیال تنفسی ارائه می دهد.

هنگامی که فلوواستاتین با دوز 10 میکرومولار قبل از قرار گرفتن سلولهای اپیتلیال تنفسی انسان در معرض یک سویه بسیار بیماری زا از SARS-CoV-2 ، استفاده شد، دانشمندان شاهد کاهش متوسط ​​نسخه های ژنوم ویروسی بودند. بنابراین، افزایش خطر عفونت COVID-19 برای بیماران تحت درمان با استاتین ها، آنطور که دانشمندان در ابتدا به آن مشکوک بود، رد می شود. در عوض، برخی از استاتین ممکن است بتوانند از ورود ویروس و عفونت ناشی از آن در شرایط آزمایشگاهی بکاهند.

مطالعه گذشته نگر:  HDL کم در بیماران مسن، افزایش مرگ و میر

محققان همچنین یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از 65 بیمار مبتلا به COVID-19 شدید در بخش مراقبت های ویژه (ICU) انجام دادند که 3 نفر از آنها تحت درمان با سیمواستاتین و آتورواستاتین بودند. در هشت مورد از آنها کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) ، پایین تر از 20 میلی گرم در دسی لیتر بود.

میانگین سنی بیماران 63 سال بود، اما میانگین سنی 8 نفر از بیماران با HDL پایین، 73 سال بود. بیشتر آنها مذکر بودند. میانگین مدت اقامت این افراد در ICU به ترتیب 12 و 16 روز بود. هفت نفر از هشت بیماری که مقدارHDL  پایینی داشتند، و 14 نفر از 57 بیمار باقی مانده، جان خود را از دست دادند. نتایج کسانی که از یک گروه هم سن و سال با گروهHDL  پایین بودند، با نتایج گروهHDL  پایین مطابقت داده شد. گزارش شده است که در بیماران بحرانی  COVID-19، سطحHDL  پایین است. از آنجایی که استاتین ضمن کاهش سطح LDL ، سطح HDL را افزایش می دهد، اثر هموستاتیک لیپیدی این دارو ممکن است به اثرات مفید آن در این عفونت ویروسی همه گیر کمک کند.

پیامدها

محققان حدس می زنند: از آنجایی که استاتین باعث کاهش LDL می شود و ممکن است سطح HDL را افزایش دهد، مدولاسیون استاتین در هموستازی لیپوپروتئین سرم ممکن است - علاوه بر سیستم ایمنی و سایر اثرات ناشناخته - به مشاهدات قبلی درباره اثرات مفید استاتین ها در بیماران کمک کند.

آنها خاطر نشان کردند که نتایج این مطالعه مطابق با تأثیر مفید استاتینها در جلوگیری از پیشرفت COVID-19 به بیماری شدید است، این مطالعه نشان داد که مهار متوسط ​​استاتین را در مورد هر دو نوع کروناویروس آلفا و بتا در شرایط آزمایشگاهی نشان داد. با این حال، غلظت فلوواستاتین مورد استفاده در این مطالعه حداقل یک مقدار از غلظت سرمی در بیمار معمولی و بمراتب از غلظت این دارو در دستگاه تنفسی بیشتر بود. به عبارت دیگر، اثر مهاری مستقیم ممکن است در بیماران مشاهده نشود. علاوه بر این، ذرات شبه ویروسی مورد استفاده در مطالعه حاضر پروتئیناز SARS-CoV-2 را که برای ورود ویروسی ضروری است، تولید نمی کنند.

در عوض، استاتین ها ممکن است پاسخ ایمنی را مؤثرتر کنند و در نتیجه شدت عفونت را کاهش دهند. مشاهده شده است که استاتین ها دارای یک اثر مدولاتوری ایمنی در نوتروفیل ها در بیماران مبتلا به ذات الریه و سایر عفونت ها هستند. پژوهشگران اظهار داشتند که به تحقیقات بیشتری در مدل های حیوانی برای درک چگونگی این اتفاق نیاز دارند.

مکانیسم دیگر این است که کاهش کلسترول غشایی، مانع از تعامل طبیعی بین ACE2 با اسپایک می شود.

به طور کلی، محققان گفتند: داده های جمع آوری شده از این بررسی و مطالعات دیگر به شدت استدلال می کنند که افراد تحت درمان با استاتین ها می توانند رژیم استاتین خود را در طی همه گیری فعلی SARS-CoV-2 ادامه دهند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20200716/Selective-statins-may-reduce-SARS-CoV-2-cell-entry-and-inhibit-infection.aspx